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No.11 腸内細菌を介した腸と脳のクロストーク ～虫の知らせを科学する～ |
慶應義塾大学医学部 精神・神経科学教室
黒川 駿哉 岸本 泰士郎
便の移植による治療の可能性
Dysbiosisをより抜本的に復する目的で、健康なヒトの糞便中の腸内細菌を移植する腸内細菌叢移植療法（fecal microbiota transplantation: FMT）という古くも新しい治療法が行われるようになっています。古くは４世紀中国で、yellow soupと呼ばれ、下痢の治療に用いられていたという記述が残っていますが、2013年に難治で致死的である感染性腸炎の一種であるC. Difficile腸炎に対して劇的な効果を示すことが報告されてから注目され、今ではメタアナリシスで92％の治癒率が示されています14）。以降、炎症性腸疾患、IBS、インスリン抵抗性などに対する効果が次々と報告されています。現在までのところ、この治療について、具体的な手順の方法論的なコンセンサスは得られていませんが、これまでのprobioticsが単一から多くても数種類の菌の投与であるのに対し、FMTでは約1,000種類のヒトに親和性の高い菌が投与されることにより、腸内環境に抜本的な変容をもたらし、行動、気分を変え得る治療として期待されています。
最近、精神疾患を対象としたFMTとしては貴重な研究が報告されました。ここでは、7-17歳で消化器症状を有した自閉症患児18名を対象に、冷凍した健康な成人ドナーの腸内細菌を経口的に８週間にわたり投与しました15）。結果、便秘、下痢、腹痛などの症状が82％改善し（p＜0.001）、小児自閉症評価尺度（Childhood Autism Rating Scale：CARS）でみた自閉症症状が22％改善し（p＜0.001）、コミュニケーションや社会性の発達年齢が1.4歳進んだ（p＜0.001）という結果でした。治療前後で低かった腸内細菌叢の多様性が増し、Bifidobacterium, revotellaなどの存在割合が増加していました。本研究の最大の特徴は、前述したVancomycinのみの投与では治療効果が持続しなかったのに対し、FMTでは治療終了８週間後においても、症状の改善や菌叢の変容が持続していたことです。対照群がないパイロットスタディではありますが、自閉症に対する腸内細菌叢への治療的介入の可能性を示しました。
筆者らは、当大学消化器内科学の水野らのグループと協力し、機能性消化管障害患者17名を対象に、大腸内視鏡によるFMTの精神症状への影響を世界に先駆けて報告しました16）。この結果、FMTは消化器症状の改善の有無に関わらず、４週後の抑うつ、不安の精神症状を改善しうる可能性を示しました。興味深いことに、ベースラインで抑うつ症状が強かった群（Hamilton Rating Scale for Depression: HAMD≧8）の腸内細菌叢は、抑うつが低い群やドナー群と比べて有意に菌叢の多様性が低く、菌叢の多様性は抑うつの重症度と負に相関していました（r=-0.57, p=0.03）。さらに、FMT後の多様性の増加がHAMDスコアの改善と正の相関を示していました（r=0.58, p=0.03）。オープンラベル試験であるうえに、長期的な効果・副作用については明らかでないですが、本結果から、FMTによる精神症状の改善は腸内細菌叢の多様性の回復が鍵となりうることを示しました。
向精神薬の腸内細菌への影響
抗うつ薬に抗菌作用があることもわかっています。歴史的にうつ病治療のために最初に使われた薬は、抗結核薬のIproniazidでした。同様に、三環系抗うつ薬（TCA）に属するImipramineや、新規抗うつ薬に属するSertraline、Escitalopram、Fluoxetineなどにも抗菌効果があることがわかっています。SSRI（選択的セロトニン再取り込み阻害薬）は排出ポンプを阻害し、MAO阻害薬はNADとNADPHに関連して細胞壁の合成を阻害、TCAは反プラスミド反応を示す機序が示唆されています8）。抗精神病薬についても、例えば臨床的にOlanzapineにおける体重増加の副作用が患者さんのアドヒアランス不良の原因となることがしばしばありますが、 Olanzapineによる体重増加はGFマウスにおいては観察されず、腸内細菌の存在が必要であることを示した報告があります17）。
このように、われわれが精神神経科領域で使用している向精神薬は、dysbiosisの回復およびホメオスタシスの再構築により、腸から脳への方向で、精神症状を改善させている可能性があると筆者は考えています。向精神薬と腸内細菌の関わりについての知見の蓄積により、抗うつ薬による薬物療法の限界として挙げられている、作用発現の遅さや抵抗性の高さなどについての理解を深め、個人個人に合ったより適切な薬物療法の実施するためのヒントになるかもしれないと考えています。
おわりに
以上のように、腸内細菌と精神疾患の関係について、述べてきました。腸内細菌叢の精神神経科領域の研究はまだ端緒についたばかりです。今後の課題としては、精神疾患のheterogeneity=異質性という大きな壁があるといえるでしょう。われわれの腸内細菌叢は個人差が大きく、食事、睡眠、文化、人種、年齢など、様々な交絡因子をもっています。
今後は、上記のような交絡因子となり得る影響を極力排除したうえで、精神疾患患者の詳細な臨床データに紐づけされた腸内細菌叢および代謝産物の測定や神経画像検査を行うことにより、その機能に迫り、無菌マウスなどを用いた基礎実験と組み合わせたtranslationalな研究を行っていく必要があるといえます。さらに、FMTなどの画期的な治療法についても、より安全性が高く、効果的かつ簡便な方法についての研究を進めていく必要があります。この領域のさらなる研究が進むことで、未解明の多い精神神経疾患の病態メカニズム解明の一助となり、より適切な治療法の選択や、腸内細菌叢への介入という新たな治療戦略の確立について多くの示唆を与えることと考えています。
参考文献
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17) Morgan AP, Crowley JJ, Nonneman RJ, et al:The antipsychotic olanzapine interacts with the gut microbiome to cause weight gain in mouse. PLoS One 2014;9:e115225.
はじめに／腸内細菌との出会い／腸内細菌が脳に影響を与えるメカニズム
ヒトのうつ病や自閉症の腸内細菌／整腸剤（probiotics）や抗菌薬による治療の応用の可能性
便の移植による治療の可能性／向精神薬の腸内細菌への影響／おわりに
